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Asacol (mesalamina) Delayed-Release Tablets DESCRIPCIÓN Cada comprimido de liberación retardada Asacol para administración oral contiene 400 mg de mesalamina, un fármaco anti-inflamatorio. Los comprimidos de liberación retardada Asacol están recubiertas con resina a base de acrílico, Eudragit S (Copolímero de ácido metacrílico B, NF), que se disuelve a pH 7 o superior, la liberación de mesalamina en el íleon terminal y más allá de la acción anti-inflamatoria tópica en el colon. Mesalamina tiene el nombre químico 5-amino-2-hidroxibenzoico su fórmula estructural es: Ingredientes Inactivos: Cada comprimido contiene dióxido de silicio coloidal, ftalato de dibutilo, tinta comestible de color negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo,, estearato de magnesio, ácido metacrílico lactosa copolímero B (Eudragit S), polietilenglicol, povidona, glicolato de almidón de sodio, y talco. Mesalamine Farmacología clínica se piensa que es la parte terapéuticamente activo principal de la molécula sulfasalazina en el tratamiento de la colitis ulcerosa. La sulfasalazina se convierte en cantidades equimolares de sulfapiridina y mesalamina por la acción bacteriana en el colon. La dosis oral habitual de la sulfasalazina para la colitis ulcerosa activa es de 3 a 4 gramos al día en dosis divididas, que proporciona 1,2 a 1,6 gramos de mesalamina al colon. El mecanismo de acción de mesalamina (y sulfasalazina) es desconocida, pero parece ser tópica en lugar de sistémica. la producción de la mucosa de los metabolitos del ácido araquidónico (AA), tanto a través de las vías de la ciclooxigenasa, es decir, los prostanoides, a través de las vías de la lipoxigenasa, es decir, los leucotrienos (LTs) y ácidos hidroxieicosatetraenoico (HETE), se incrementa en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y es posible que la mesalamina disminuye la inflamación mediante el bloqueo de la ciclooxigenasa y la inhibición de la producción de prostaglandinas (PG) en el colon. Farmacocinética: tabletas Asacol se recubren con una resina a base de acrílico que retrasa la liberación de mesalamina hasta que alcanza el íleon terminal y más allá. Esto se ha demostrado en estudios en humanos realizados con marcadores radiológicos y suero. Aproximadamente 28 de la mesalamina en tabletas Asacol es absorbida después de la ingestión oral, dejando el resto disponible para la acción tópica y la excreción en las heces. La absorción de mesalamina es similar en sujetos en ayunas y alimentados. La mesalamina absorbida se acetila rápidamente en la pared de la mucosa intestinal y en el hígado. Se excreta principalmente por el riñón como N-acetil-5-aminosalicílico ácido. Mesalamine Asacol a partir de comprimidos administrados por vía oral parece ser más ampliamente absorbido que la mesalamina liberado de la sulfasalazina. Los niveles plasmáticos máximos de mesalamina y N-acetil-5-aminosalicílico ácido siguientes dosis múltiples Asacol son alrededor de 1,5 a 2 veces mayor que los que siguen una dosis equivalente de mesalamina en forma de sulfasalazina. mesalamina Combinado y recuperaciones N-acetil-5-aminosalicílico AUC de ácido y de dosis de drogas en orina siguientes dosis múltiples de tabletas Asacol son alrededor de 1,3 a 1,5 veces mayor que los que siguen una dosis equivalente de mesalamina en forma de sulfasalazina. El t max para la mesalamina y su metabolito, N-acetil-5-aminosalicílico, es por lo general con retraso, lo que refleja la liberación retardada, y oscila de 4 a 12 horas. Las vidas medias de eliminación (t1 / 2 olmo) para la mesalamina y N-acetil-5-aminosalicílico ácido son por lo general alrededor de 12 horas, pero son variables, que van desde 2 a 15 horas. Hay una gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de mesalamina y ácido N-acetil-5-aminosalicílico y en sus vidas medias de eliminación tras la administración de comprimidos Asacol. Estudios clínicos: colitis ulcerosa De ligera a moderadamente activa: Dos estudios controlados con placebo han demostrado la eficacia de los comprimidos Asacol en pacientes con colitis ulcerosa leve a moderadamente activa. En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico de 158 pacientes, las dosis Asacol de 1,6 g / día y 2,4 g / día fueron comparados con el placebo. A la dosis de 2,4 g / día, tabletas Asacol redujeron la actividad de la enfermedad, con 21 de 43 pacientes (49) Asacol muestran una mejoría en la apariencia sigmoidoscópica del intestino en comparación con 12 de 44 pacientes (27) con placebo (p 0,048). Además, un número significativamente mayor de pacientes en el grupo / día 2,4 g Asacol mostraron una mejoría en el sangrado rectal y frecuencia de las deposiciones. La dosis / día 1,6 g no produjo evidencia consistente de efectividad. En un segundo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo ensayo clínico de 6 semanas de duración en 87 pacientes con colitis ulcerosa, tabletas Asacol, a una dosis de 4,8 g / día, dio una mejora sigmoidoscópicos en 28 de 38 (74) de los pacientes en comparación con 10 de 38 pacientes (26) con placebo (p 0,001). Además, más pacientes en el grupo / día 4,8 g Asacol mostraron una mejoría en los síntomas generales. Mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa: A los 6 meses, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico y estudio involucró 264 pacientes tratados con Asacol 0,8 g / día (n 90), 1.6 g / día (n 87), o placebo (n 87). La proporción de pacientes tratados con 0,8 g / día que se mantiene la remisión endoscópica no fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En la intención de tratar el análisis (ITT) de los 174 pacientes tratados con Asacol 1,6 g / día o placebo, Asacol mantuvieron la remisión endoscópica de la colitis ulcerosa en 61 de 87 (70,1) de los pacientes, en comparación con 42 de 87 (48,3) al placebo receptores (p 0,005). Un análisis de la eficacia combinada de 4 ensayos de mantenimiento en comparación Asacol. en dosis de 0,8 g / día a 2,8 g / día, con sulfasalazina, a dosis de 2 g / día a 4 g / día (n 200). El éxito del tratamiento fue 59 de 98 (59) para Asacol y 70 de 102 (69) para la sulfasalazina, una diferencia no significativa. Estudio para evaluar el efecto sobre la fertilidad masculina: El efecto de Asacol (mesalamina) sobre el deterioro inducido por la sulfasalazina de la fertilidad masculina se examinó en un estudio de etiqueta abierta. Nueve pacientes (edad 0.001) ocurrieron en 8 de los 9 pacientes. Indicaciones y uso Asacol comprimidos están indicados para el tratamiento de leve a colitis ulcerosa moderadamente activa y para el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa. Contraindicaciones tabletas Asacol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos oa cualquiera de los componentes de la pastilla Asacol. Precauciones generales: Los pacientes con estenosis pilórica pueden tener retención gástrica prolongado de pastillas Asacol que podría retrasar la entrega de mesalamina en el colon. Exacerbación de los síntomas de la colitis se ha informado en 3 de los pacientes tratados con Asacol en ensayos clínicos controlados. Esta reacción aguda, caracterizada por calambres, dolor abdominal, diarrea con sangre, y en ocasiones por fiebre, dolor de cabeza, malestar, prurito, rash, y conjuntivitis, se ha reportado después de la iniciación de tabletas Asacol, así como otros productos de mesalamina. Síntomas desaparecen cuando se interrumpen las tabletas Asacol. Algunos pacientes que han experimentado una reacción de hipersensibilidad a la sulfasalazina pueden tener una reacción similar a las tabletas Asacol oa otros compuestos que contienen o se convierten a la mesalamina. Renal: Insuficiencia renal, incluyendo un mínimo de nefropatía de cambio, y la nefritis intersticial aguda y crónica, se ha reportado en pacientes que toman pastillas Asacol, así como otros compuestos que contienen o se convierten a la mesalamina. En estudios con animales (ratas, perros), el riñón es el principal órgano afectado por la toxicidad. A dosis de aproximadamente 750 mg / kg a 1000 mg / kg de 15 a 20 veces la dosis recomendada en humanos administrada (en base a una persona de 50 kg) en una base de mg / kg y de 3 a 4 veces en una base de mg / m 2, mesalamina causa la necrosis papilar renal. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utiliza Asacol (u otros compuestos que contienen o se convierten a la mesalamina o sus metabolitos) en pacientes con disfunción renal conocida o antecedentes de enfermedad renal. Se recomienda que todos los pacientes tengan una evaluación de la función renal antes de iniciar el Asacol tabletas y periódicamente durante el tratamiento con Asacol. Información para los pacientes: Los pacientes deben ser instruidos para tragar los comprimidos Asacol conjunto, teniendo cuidado de no romper el revestimiento exterior. El recubrimiento exterior está diseñado para permanecer intacto para proteger el ingrediente activo y por lo tanto garantizar la disponibilidad de mesalamina de actuación en el colon. En 2-3 de pacientes en estudios clínicos, las tabletas intactas o parcialmente intactos se han reportado en las heces. Si esto ocurre repetidamente, los pacientes deben contactar a su médico. Los pacientes con colitis ulcerosa deben ser conscientes de que la colitis ulcerosa rara vez remite por completo, y que el riesgo de recaída puede reducirse sustancialmente por la administración continua de Asacol a una dosis de mantenimiento. Interacción con otros medicamentos: No hay interacciones conocidas con otros medicamentos. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: mesalamina dietética no fue carcinogénico en ratas a dosis de hasta 480 mg / kg / día, o en ratones a 2000 mg / kg / día. Estas dosis son de 2,4 y 5,1 veces la dosis máxima recomendada en humanos de mantenimiento de Asacol de 1,6 g / día (32 mg / kg / día si 50 kg de peso corporal supuesto o 1184 mg / m 2), respectivamente, basada en la superficie corporal. Mesalamina fue negativa en el ensayo de Ames para la mutagénesis, negativo para la inducción del intercambio de cromátidas hermanas (SCE) y aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino in vitro. y negativo para la inducción de micronúcleos (MN) en la médula ósea de ratones eritrocitos policromáticos. Mesalamina, a dosis orales de hasta 480 mg / kg / día (aproximadamente 1,6 veces la dosis de tratamiento recomendada en humanos sobre una base de área de superficie corporal), se encontró que no tienen efecto sobre la fertilidad o el comportamiento reproductivo de las ratas macho y hembra. Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo Categoría B: Los estudios de reproducción han sido realizados en ratas a dosis orales de hasta 480 mg / kg / día (aproximadamente 1,6 veces la dosis de tratamiento recomendada en humanos sobre una base de área de superficie corporal) y conejos a dosis orales de hasta / kg / día (aproximadamente 3,2 veces la dosis humana recomendada de tratamiento de acuerdo al área de superficie corporal) 480 mg y no han revelado ninguna evidencia de fertilidad o daño al feto debido a la mesalamina. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres lactantes: Las bajas concentraciones de mesalamina y mayores concentraciones de su metabolito N-acetil se han detectado en la leche materna humana. Aunque no se ha determinado la importancia clínica de esto, se debe tener precaución cuando se administra mesalamina a una mujer lactante. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de las pastillas Asacol en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Asacol no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos en pacientes de edad avanzada debe ser considerado cuando se prescribe Asacol. Los informes de los estudios clínicos controlados y los sistemas de información posteriores a la comercialización sugieren una mayor incidencia de discrasias sanguíneas, es decir, agranulocitosis, neutropenia, pancitopenia, en los sujetos que recibieron Asacol que tienen 65 años o más. Se debe tener cuidado de seguir de cerca los recuentos de células de sangre durante la terapia con medicamentos. Esta droga se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, se debe tener cuidado cuando se prescribe este tratamiento farmacológico. Como se indica en la sección PRECAUCIONES, se recomienda que todos los pacientes tengan una evaluación de la función renal antes de iniciar el Asacol tabletas y periódicamente durante el tratamiento con Asacol. REACCIONES ADVERSAS tabletas Asacol se han evaluado en 3685 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa) en estudios controlados y abiertos. Los eventos adversos observados en los ensayos clínicos con pastillas Asacol han sido generalmente leves y reversibles. Los eventos adversos que se presentan en las siguientes secciones pueden ocurrir independientemente de la duración de la terapia y eventos similares han sido reportados en los estudios a corto y largo plazo y en el post-comercialización. En dos de corto plazo (6 semanas) los estudios clínicos controlados con placebo y 245 pacientes, 155 de los cuales fueron asignados al azar a las tabletas Asacol, cinco (3.2) de los pacientes Asacol interrumpido el tratamiento Asacol debido a eventos adversos en comparación con los dos (2.2) de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas que conducen a la retirada de las tabletas Asacol incluido (cada uno en un paciente): diarrea y la colitis estallar mareos, náuseas, dolor en las articulaciones y erupción cutánea dolor de cabeza, letargo y estreñimiento boca seca, malestar general, espalda baja malestar, desorientación leve, la indigestión leve y calambres dolor de cabeza, náuseas, dolor, vómitos, calambres musculares, una cabeza tapada, enchufado oídos y fiebre. Los eventos adversos que ocurren en pacientes tratados con Asacol a una frecuencia de 2 o superior en los dos a corto plazo, doble ciego, controlados con placebo mencionadas anteriormente se enumeran en la Tabla 1 a continuación. En general, la incidencia de eventos adversos vistos con tabletas de Asacol fue similar a placebo. Tabla 1 Frecuencia () de eventos adversos comunes reportados en Colitis Ulcerosa pacientes tratados con Asacol tabletas o placebo a corto plazo (6 semanas) a doble ciego controlado Estudios Porcentaje de pacientes con eventos adversos de estos eventos adversos, solamente erupción mostró una constante mayor frecuencia con el aumento de dosis Asacol en estos estudios. En un estudio controlado con placebo de 6 meses de mantenimiento intervienen 264 pacientes, 177 de los cuales fueron asignados al azar a las tabletas Asacol, seis (3.4) de los pacientes Asacol interrumpido el tratamiento Asacol debido a eventos adversos, en comparación con cuatro (4.6) de los pacientes tratados con placebo . Las reacciones adversas que conducen a la retirada de las tabletas Asacol incluidos (cada uno en un paciente): ansiedad dolor de cabeza prurito disminuyó la artritis reumatoide libido y la estomatitis y astenia. En el ensayo de mantenimiento controlado con placebo de 6 meses, la incidencia de eventos adversos vistos con tabletas de Asacol fue similar a la observada con placebo. Además de los eventos enumerados en la Tabla 1. Los siguientes eventos adversos en los pacientes tratados con Asacol a una frecuencia de 2 o mayor en este estudio: distensión abdominal, ansiedad, trastorno del oído, bronquitis, dolor de oído, gastroenteritis, hemorragia gastrointestinal, infecciones, trastorno articular, migraña, nerviosismo, parestesia, trastorno rectal, hemorragia rectal, sinusitis, alteraciones de heces, tenesmo, frecuencia urinaria, la vasodilatación y la visión anomalías. En 3342 pacientes en estudios clínicos no controlados, los siguientes eventos adversos se produjeron con una frecuencia de 5 o mayor, y aparecieron a aumentar en frecuencia a medida que aumenta la dosis: astenia, fiebre, síndrome gripal, dolor, dolor abdominal, dolor de espalda, flatulencia, sangrado gastrointestinal, artralgia, y la rinitis. Además de los eventos adversos mencionados anteriormente, los siguientes eventos han sido reportados en los estudios clínicos, informes de la literatura, y el uso posterior a la comercialización de productos que contienen (o que han sido metabolizados a) mesalamina. Debido a que muchos de estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, las estimaciones de frecuencia no se pueden hacer. Estos eventos han sido seleccionados para su inclusión debido a su gravedad o potencial relación causal a la mesalamina: Cuerpo en general: El dolor de cuello, edema facial, edema, síndrome similar al lupus. Cardiovascular: La pericarditis (raro), miocarditis (raro). Gastrointestinales: Anorexia, pancreatitis, gastritis, aumento del apetito, colecistitis, sequedad de boca, úlceras bucales, úlcera péptica perforada (raro), diarrea con sangre. Se han notificado casos raros de hepatotoxicidad incluyendo, ictericia, ictericia colestática, hepatitis, y posible daño hepatocelular incluyendo necrosis hepática e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos han sido mortales. También se han reportado elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas que por lo general se resuelven durante el uso continuo o con la suspensión del fármaco. También se informó de un caso de síndrome de Kawasaki similar que incluía cambios en las enzimas hepáticas. Hematológicas: La agranulocitosis (poco frecuente), la anemia aplásica (raro), trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, anemia, linfadenopatía. Nervioso: depresión, somnolencia, labilidad emocional, hiperestesia, vértigo, confusión, temblores, neuropatía periférica (raro), mielitis transversa (raro), el síndrome de Guillain-Barr (raro). Respiratoria / pulmonar: neumonía eosinofílica, neumonitis intersticial, exacerbación del asma, pleuritis. Piel: alopecia, psoriasis (raro), pioderma gangrenoso (raro), piel seca, eritema nudoso, la urticaria. Órganos de los sentidos: dolor ocular, alteración del gusto, visión borrosa, tinnitus. Urogenital: nefritis intersticial (Véase también la subsección renal en PRECAUCIONES), nefropatía de cambios mínimos (Ver también la subsección renal en PRECAUCIONES), disuria, urgencia urinaria, hematuria, epididimitis, la menorragia. Anormalidades de laboratorio: elevación de AST (SGOT) o ALT (SGPT), fosfatasa alcalina elevada, elevado GGT, LDH elevada, elevado bilirrubina, creatinina sérica elevada y BUN. ABUSO Abuso de drogas y dependencia: se ha reportado ninguno. Dependencia: La dependencia de drogas no se ha reportado con la administración crónica de mesalamina. Se han reportado SOBREDOSIS Dos casos de sobredosis pediátrica. A 3 años de edad que ingirió 2 gramos de pastillas Asacol se trató con ipecacuana y carbón activado no se produjeron eventos adversos. Otro 3 años de edad, de sexo masculino, de aproximadamente 16 kg, ingiere una cantidad desconocida de un máximo de 24 gramos de Asacol trituradas en solución (es decir, mesalamina sin recubrir) fue tratado con el jugo de naranja y carbón activado y no experimentaron eventos adversos. En los perros, dosis únicas de 6 gramos de comprimidos de liberación retardada Asacol dieron lugar a la necrosis papilar renal, pero no fueron fatales. Este fue de aproximadamente 12,5 veces la dosis recomendada en humanos (basado en una dosis de 2,4 g / día en una persona de 50 kg). Las dosis orales únicas de mesalamina sin recubrimiento en ratones y ratas de 5000 mg / kg y 4595 mg / kg, respectivamente, o de 3000 mg / kg en macacos de Java, causaron letalidad significativa. Dosis y administración Para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderadamente activa: La dosis habitual en adultos es de dos comprimidos de 400 mg que deben tomarse tres veces al día para una dosis diaria total de 2,4 gramos para una duración de 6 semanas. Para el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa: La dosis recomendada en adultos es de 1,6 gramos al día, en dosis divididas. La duración del tratamiento en el ensayo prospectivo, bien controlados fue de 6 meses. CÓMO tabletas Asacol suministrado Están disponibles como rojo-marrón, comprimidos con forma de cápsula que contiene 400 mg mesalamina y se ha impreso Asacol NE en negro. NDC 0149-0752-15 Botella de 180 Almacenar a temperatura ambiente controlada 20F) Ver USP. Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc Cincinnati, OH 45202 con licencia de Medeva Pharma Schweiz AG propietario de la marca registrada. Made in Germany, D-64331 Weiterstadt Patente de EE. UU. Nos. 5.541.170 y 5.541.171 revisado en octubre de 2007 de la tableta ASACOL mesalamina, liberación retardada